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為數不多,擁有獲批上市1類新藥的盟科醫藥;將科創板上市


發布時間:2021-11-25 藥融圈
注:本文不構成任何投資意見和建議,以官方/公司公告為準;本文僅作醫療健康相關藥物介紹,非治療方案推薦(若涉及)。因水平有限,錯誤不可避免,或有些信息非最及時,歡迎留言指出。


抗生素的出現被譽為劃時代的醫藥新發明。

1928年弗萊明(Fleming)在培養皿中發現青霉素,直到二戰期間才被廣泛應用??股貑柺篮髣撛炝嗽S多醫學奇跡,使許多疾病消失無蹤,如肺炎、腦膜炎、產褥熱、敗血癥、結核等,如今,抗生素成為全球應用最廣泛的臨床治療藥品,與此同時,隨著人們對于抗生素的研究逐步深入,醫藥企業不斷研制出了各類抗生素用于人類各種疾病的治療。

 

抗生素作為一種抗菌藥物,其本身是通過細菌之間的相互吞噬與克制達到治療的目的,由于它臨床效果好、使用簡單,因此長時間使用和不合理濫用導致人體耐藥性的加強并由此引起“超級細菌”的發生。

 

WHO指出,抗菌藥耐藥性是對目前全球衛生、食品安全和發展的最大威脅之一。據估計,到2030年,對常用抗菌藥的耐藥率在某些國家可能超過40%-60%,如不采取行動,到2050年抗菌藥耐藥性將造成1,000萬人死亡,甚至超過在2050年癌癥的死亡人數。

 

這無疑為現代醫學抗生素的使用敲響了警鐘。


盟科創始人:

袁征宇的抗生素星辰大海


1978年春,袁征宇博士考入復旦大學化學系,是新中國恢復高考后的首批大學生。赴美留學工作期間,袁征宇發現細菌耐藥問題泛濫使抗耐藥菌新藥在臨床上需求巨大。

 

初生牛犢不怕虎的袁征宇首次創業,于1996參與創立抗菌新藥研發公司Vicuron。

 

2000年,Vicuron成功登陸納斯達克。五年后,他參與的Vicuron的兩項研發成果——抗真菌藥Anidulafungin、抗革蘭氏陽性球菌感染的Dalbavancin完成III期臨床試驗。當年6月,輝瑞以19億美元收購Vicuron,這是當年抗菌藥研發領域最大的一筆交易。

 

2007年,袁征宇再次創業,這次他選擇了回國。

 

袁征宇在上海創立盟科醫藥,仍然是研發抗菌新藥。全球近20年上市的抗菌新藥,其化合物的發現都已經是30多年前的事情,面對研發技術門檻,盟科發現了全球范圍內對治療耐藥菌藥物的渴求,而這也是新一代抗生素研發的難點和突破口。

 

盟科醫藥以治療感染性疾病為核心,聚焦全球日益嚴重的細菌耐藥性問題,于中美兩地建立了研發中心,目前公司已在全球范圍內成功完成了10I期臨床試驗,3II期臨床試驗和1III期臨床試驗,另有1I期臨床試驗正在開展中。

 

扎根上海張江14年,盟科構建了包括針對革蘭氏陽性菌的康泰唑胺(MRX-I),康泰唑胺磷酸鹽(MRX-4),MRX-8(新型針對MDR革蘭陰性菌的多粘菌素類藥物),以及MRX-12(針對MDR革蘭陰性菌的新類型藥物)等創新藥物在內的多條研發管線。

 

▲盟科圖標,來源:盟科官網
 

超級抗菌藥

 

披荊斬棘找尋耐藥抗菌藥
 

中國的抗生素研發背景在十幾年前幾乎是空白,盟科醫藥正是在這樣的產業背景下創立,在十年前國內甚至少有公司能夠看懂耐藥性抗生素賽道的價值,大部分公司在抗生素研發行業的高風險、長周期面前不敢下注。

 

14年前的盟科醫藥,堅定地選擇了多重耐藥抗菌藥這個不算熱門的領域。對此,他認為“要進入藍海,不做紅海”。

 

多重耐藥抗菌藥主要由多重耐藥性(Multi-drugresistant,MDR)革蘭陽性抗菌藥和多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥組成。多重耐藥性革蘭陽性菌包括耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)等,其中MRSA是臨床最為常見的重要耐藥菌之一;多重耐藥性革蘭陰性菌主要分為耐碳青霉烯腸桿菌(CRE),耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CRPA)和耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CRAB)。

 

2017年,世界衛生組織發布了一份列有12種多藥耐藥“超級細菌”的清單,包括三類,第一類為極高迫切度,鮑曼不動桿菌,銅綠假單細胞菌,腸桿菌科位列其中;第二類為高迫切度,如屎腸球菌、金黃色葡萄球菌,幽門螺旋桿菌等;第三類為中等迫切度,含肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌及志賀氏菌。

 

針對世界衛生組織公布的三類超級細菌,每一類型都有盟科醫藥開發的身影。

 

▲來源:盟科官網

 

針對第一類細菌,盟科醫藥正在研發MRX-8Polymyxin。MRX-8基于多黏菌素類藥物存在的安全性和生產工藝問題進行了針對性開發,大量臨床前試驗表明,MRX-8在保持出色抗菌療效的同時,顯著降低了腎毒性和神經毒性。

 

針對第二類細菌中屎腸球菌及金黃色葡萄糖球菌,盟科醫藥正在研發MRX-I/MRX-4。MRX-I主要治療革蘭氏陽性多重耐藥菌感染的contezolid,旨在成為有潛力的下一代噁唑烷酮類抗菌藥物,用于防治由革蘭氏陽性多重耐藥菌引起的感染,目前已經在國內上市;MRX-4是為開發contezolid的靜脈注射劑型設計的contezolid自有的水溶性藥劑,盡管最終于人體轉化成MRX-I,但兩者擁有不同的化學成分的新化學藥劑,活性藥物成分也不同,MRX-4已開發為注射和口服兩種劑型。

 

針對第三類細菌中的肺炎鏈球菌,有口服性質的MRX-I,康替唑胺是新一代噁唑烷酮類抗菌藥,噁唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和喹諾酮類抗菌藥后上市的又一類全合成抗菌藥,其對MRSA、VRSA、VRE、耐青霉素肺炎鏈球菌等均有抗菌活性,擁有用于治療革蘭陽性菌引起的肺炎、腦膜炎、肺結核等感染疾病的潛力,填補目前的中國原研抗生素空白。

 

盟科醫藥科學管理項目,對藥物研發的唯一標準就是滿足未滿足之臨床需求,而要攻克某一個領域的疾病,必須要有專業而科學布局能力。

 

我們盟科醫藥身上發現了這個特質。

 

盟科醫藥擁有員工141人,其中碩士25人,博士9人。研發人員共36人,占公司員工比例為25.53%。袁征宇博士和其團隊對于細菌藥物解讀敏銳而精確,自小就帶著“多重耐藥性抗生素”基因的盟科醫藥在創建研發平臺和打造產品矩陣的時候,是專業且興致高昂的。

 

研發布局:

圍繞“超級細菌”,持續進化

 

除了已上市的一個創新藥,盟科醫藥的基因決定了盟科不僅僅滿足于一個抗感染性藥物的成功,它更懂得企業發展的進化因素,更懂科學布局,更有意愿提升技術,打破企業看不見的“枷鎖”。

 

產業布局是很專業而謹慎的工程,我們不能忽視整體性,在抗生素這個細分領域里打敗壞運氣的辦法只有耐得住寂寞。制藥企業只有在賽道正確的大方向里不斷摸索,管線成功的概率才會高。

 

經過14年技術迭代,盟科醫藥以良藥求良效,憑借公司深厚的研發底蘊,形成了以抗多重耐藥“超級細菌”感染領域為核心,向抗腫瘤和抗炎領域拓展延伸的產品布局,未滿足臨床需求的耐藥性抗菌藥可滿足全球對抗感染藥物的使用需求。

 

▲來源:盟科招股書展示的新藥pipeline

 

公司首個抗菌藥產品康替唑胺片(實驗室代碼MRX-I,商品名:優喜泰)是公司自主設計和開發的新一代噁唑烷酮類抗菌藥,用于治療多重耐藥革蘭陽性菌引起的感染,康替唑胺為中國未來創新抗菌藥領域提升臨床試驗標準及產品質量奠定了堅實的基礎;

 

MRX-4為康替唑胺的水溶性前藥,在體內轉化為康替唑胺發揮療效,根據藥融云數據庫顯示,www.pharnexcloud.com:盟科醫藥于2016年在美國開展I期臨床,于2019年完成美國II期臨床試驗,MRX-4進行中美雙報,于2021年7月完成了中國I期臨床試驗,并計劃啟動MRX-4序貫康替唑胺的全球多中心III期臨床試驗;

 

MRX-8為用于治療多重耐藥革蘭陰性菌感染藥物,現處于美國的I期臨床試驗階段,并已申報中國IND申請。MRX-8用于治療多重耐藥革蘭陰性菌感染,已于2021年10月提出中國新藥臨床試驗申請。未來公司也將穩步推進MRX-8在治療多重耐藥革蘭陰性菌感染方面的臨床研究。

 

盟科醫藥創業人科學家和企業家的基因決定了盟科醫藥的研發風格不是典型的攫取價值的研發企業,盟科醫藥更關注在產品矩陣創造,以多重耐藥性抗感染為核心,延伸其他專業領域,做技術的突破者。

 

除上述三個已進入臨床階段和/或商業化階段的核心產品外,公司尚有5個在研藥品處于臨床前階段。

 

01
耐藥細菌感染
 

為應對臨床上日益增長的細菌耐藥性問題,滿足臨床上不同的用藥需求,盟科在已有三個臨床核心產品的基礎上,繼續深耕抗耐藥菌新藥領域,尋找其他新結構或新作用機制的藥物類型,以鞏固公司在抗耐藥菌領域持續的領先地位。

 

目前,共有2個在研藥品處于早期開發階段,其中硼烷類化合物MRX-5為新作用機制,針對革蘭陰性菌,目前無同類藥物獲批上市,由于作用機制新穎,因此對新產生的多重耐藥菌仍能保持療效,有成為同類首創新藥的潛力;截短側耳素類MRX-7為基于一款已上市新藥進行了結構改造,目標是通過改善通透性及代謝穩定性,提高生物利用度,以達到減少口服劑量、提高安全性的目的。

 

02
腎癌及腎炎
 

除抗感染領域外,公司利用新的多肽藥物偶聯技術(PDC),自主設計開發了腎臟靶向新藥MRX-15和MRX-17,分別針對腎癌和腎炎。公司自主設計的腎病靶向開發平臺對已上市腎癌和腎炎治療藥物進行結構改造,通過可降解鏈與具有腎靶向的功能團結合,使藥物選擇性富集至腎臟,并在腎臟的生理環境下解離釋放出活性藥物,進而發揮治療作用。

 

通過這種設計,腎癌和腎炎治療藥物可靶向分布至腎臟,減少全身暴露,達到降低全身毒副作用的目標,并且可提高活性藥物在腎臟的局部暴露量,增強療效。因此,該特異性腎病靶向治療手段有望為腎病患者提供一種高效低毒的用藥選擇。

 

03
新型冠狀病毒感染
 

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)導致的疫情是目前全球的重大公共衛生事件,目前上市的單抗藥物,制造成本高,僅能靜脈注射,因而開發選擇性針對冠狀病毒的口服藥物,方便臨床推廣使用。公司選擇冠狀病毒特有的3CL蛋白酶作為靶點,開發可口服的小分子抑制劑MRX-18,目前項目處于先導化合物優化階段。

 

盟科醫藥布局策略中,盟科醫藥選擇謹慎開發,而它的研發履歷中,遇到研發危機,盟科醫藥也有“壯士斷腕”的勇氣。

 

MRX-10,是一種靶向抑制革蘭陰性菌合成的必要酶(LpxC,內毒素)的抗菌藥物,主要治療革蘭陰性菌多重耐藥感染,抗菌譜廣且有望填補中國原研抗生素空白,然而MRX-10項目于2019年美國臨床I期試驗時,于6例患者中出現2例超過敏反應?;谂R床試驗過程中取得的數據,Recida及盟科分析后均放棄了該項目的后續研發。

 

盟科醫藥獨特的布局理念是圍繞尋找抗耐藥性抗生素而生,盟科企業的研發宛若世界研發汪洋中的一粒小舟,雖微小也能遠航,而這一切開發的核心都來源于技術平臺的打造。

 

盟科醫藥從抗生素到腎癌再到新冠病毒管線布局,也驗證了盟科醫藥打造的技術平臺擁有與時俱進的能力。

 

產品歸源

持續賦能技術平臺

 

相比國外,我國抗生素行業發展較晚,但近年來保持著高速增長。從2016年至2019年,中國抗菌藥市場呈現穩步增長的趨勢,2020年受新冠疫情影響,社區隔離防疫、口罩佩戴等政策落實導致細菌傳染性疾病發病情況減少,隨著未來疫情影響的消退,2021-2024 年預計中國抗菌藥市場呈現緩步回升的趨勢,預計到2030年,中國抗菌藥市場規模為1,254億元,從2025年至2030年,復合年增長率為-1.9%。

 

▲數據來源:弗若斯特沙利文報告

 

抗生素高速增長的市場下,早早入場的盟科醫藥早已做好準備,產品中美雙報,研發也迎來高速推進階段。在抗生素這個高壁壘的領域,盟科醫藥的核心競爭力在于創新藥物的研發和項目轉化能力,體現為公司內部建立的體化新藥研發平臺、差異化的產品開發設計和全球臨床開發策略。

 

▲來源:盟科官網

 

在公司成熟的研發體系下,通過自主研發項目的實施,形成了適合公司自身研發特點的兩大核心技術:藥物分子設計和發現技術、基于代謝的藥物設計與優化技術。

 

01
藥物分子設計和發現技術平臺
 

 

盟科醫藥通過對細菌感染藥物作用機制、藥物和靶點相關性副作用之間關系的分析和理解,確定可值得開發的藥物類型,然后基于對藥物構效關系的深入理解及擬開發適應癥的要求,提出藥物分子的設計目標。公司經過多年的理論探索和實踐,已經形成成功率高、實用性強、研發速度快的藥物分子設計和發現技術,并依此發展形成了適合公司自身研發特點的兩種研發策略。

 

第一種是基于現有藥物為基礎的研究,盟科深入分析和理解現有藥物的作用機制和臨床應用問題,從有效性和安全性兩個維度開展新化合物的設計,建立相應的體外評價模型,進行化合物的篩選和進一步改進,以此期望能得到同時具有良好療效和安全性的BIC藥物分子。

 

第二種是基于新機制的藥物研究,盟科通過基于結構的藥物設計方法進行藥物分子設計,同步進行活性、類藥性和安全性的評價,期望能發現成藥性更優的候選藥物分子,基于此有可能開發出FIC藥物分子。

 

02
基于代謝的藥物設計與優化技術平臺
 

 

盟科醫藥構建了評價藥物分子代謝的技術平臺,發展了基于代謝的藥物設計與優化技術,利用該核心技術實現了前藥和軟藥的技術研究與開發。

 

公司在進行康替唑胺的研發過程中,充分運用藥物分子代謝的技術平臺,構建了分子結構-藥代關系,同時也探索了分子結構-組織分布關系。綜合分子結構-藥代-組織分布關系研究,進行反復的分子設計與優化驗證,最終得到了達到預期設計目的的候選藥物康替唑胺。

 

公司利用前藥設計技術在康替唑胺的結構中引入了磷酸基團,顯著提高了水溶性,并改善其藥代動力學性質,得到了具有自主知識產權的噁唑烷酮類抗菌新藥MRX-4,為患者提供注射用藥的選擇;公司利用軟藥設計技術對多黏菌素類抗菌分子進行了結構改造,使其更易代謝,得到的MRX-8新藥有望克服傳統多黏菌素藥物腎毒性發生率高的缺點。

 

盟科醫藥作為全球抗生素市場的新玩家,想要在市場中分得“蛋糕”并不容易。能夠獲得業內眾多企業的認可,在于技術平臺的構建下的產品擁有的獨特臨床優勢。

 

康替唑胺通過抑制細菌蛋白質的合成達到抗菌作用。細菌蛋白質合成包括起始、延伸和終止三個步驟。在起始階段,核糖體50S亞基、30S亞基、mRNA及起始型甲酰甲硫氨酰tRNA(fMet-tRNA)結合,組裝成70S起始復合物后才能進入延伸階段。噁唑烷酮類藥物可競爭性與核糖體50S亞基的P位點相結合,導致fMet-tRNA無法結合于該位點,從而抑制70S起始復合物的形成及肽鍵形成過程中肽鏈由A位向P位的易位。

 

與傳統抑制細菌蛋白質合成的藥物例如大環內酯類和四環素類不同,噁唑烷酮類不影響肽基轉移酶活性,而只是作用于蛋白質合成的起始階段。這一特殊的作用機制,使噁唑烷酮類不會與其他抗菌藥發生交叉耐藥現象。

 

▲來源:盟科招股書

 

優勢一、對敏感及多重耐藥的革蘭陽性菌均有出色的抗菌活性

藥融云數據www.pharnexcloud.com;顯示,康替唑胺對中國和美國臨床分離得到的革蘭陽性菌,包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌等均表現出良好的抗菌活性,其中對金黃色葡萄球菌的抗菌活性優于利奈唑胺。在已完成的首個針對復雜性皮膚和軟組織感染的III期臨床試驗中,康替唑胺達到了和利奈唑胺相當的臨床療效。

 

 

優勢二、安全性好

已完成的臨床前和臨床研究顯示,康替唑胺未見腎毒性、肌肉毒性、骨髓抑制毒性、周圍神經和視神經毒性等潛在風險,安全性優于已上市抗耐藥革蘭陽性菌藥物。在某個重復給藥28天的動物毒理試驗中,已完成的臨床試驗顯示,服用康替唑胺的患者發生與骨髓抑制相關的血液學毒性的概率顯著低于服用利奈唑胺的患者。

 

優勢三、耐藥風險低

康替唑胺不容易誘發耐藥,天然耐藥頻率低(<8×10-12)。連續傳代試驗結果顯示,經過18代連續誘導,康替唑胺對MSSA依然保持敏感,而利奈唑胺對MSSA的MIC已升高16倍,并在第13代時已產生耐藥。試驗結果表明,與利奈唑胺相比,金黃色葡萄球菌對康替唑胺產生耐藥的趨勢明顯降低。

 

▲來源:盟科招股書

 

除了已上市的康替唑胺,盟科醫藥還有其他的優秀在研品種,一定程度上得益于盟科醫藥在全球化視野下較早地建立起對抗生素領域的整體認知框架。

 

MRX-4作為康替唑胺的前藥,其作用機制與康替唑胺一致。除其擁有與康替唑胺相同優勢外,還有兩個核心優勢,一是可用于注射給藥,滿足不同患者的用藥需求,二是其申請了單獨的化合物和晶型專利,具有比康替唑胺更長的專利保護期?;贛RX-4全球的專利布局的劑型特點,擬開展MRX-4靜脈注射劑型序貫康替唑胺片的全球多中心III期臨床試驗。

 

MRX-8為多黏菌素類的新型抗菌藥,多黏菌素的作用機制為多黏菌素類結構中包含的陽離子及脂肪酸側鏈與革蘭陰性桿菌細胞外膜帶陰離子的脂多糖和磷脂之間相結合,競爭性取代膜脂磷酸基團上的2價陽離子(鈣離子和鎂離子),從而導致細胞外膜溶解,使得細胞內成分外漏,最終導致細菌死亡。

 

同時,多黏菌素類透過細胞外膜后,可以進一步促進細胞內膜和外膜間脂質的交換,改變磷脂層的專屬性,通過這種囊泡接觸途徑使細菌發生膨脹而發生溶解。此外,多黏菌素類還可能誘發產生活性氧,形成對DNA、脂質、蛋白的氧化破壞導致細菌死亡。

 

 

MRX-8對藥物敏感和多重耐藥的革蘭陰性菌都有出色的抗菌療效,對目前臨床最嚴重的碳青霉烯耐藥陰性菌仍然有效,解決了限制多黏菌素類藥物使用最主要的不良反應——腎毒性,同時,相比傳統多黏菌素類藥物,MRX-8對肺部感染有更好的療效。

 

從產品的價值上看,盟科醫藥發現多重耐藥性抗生素行業是一個比他們想象中更艱難的行業,抗生素新藥研發周期長,投資大;同時,回本周期長,市場前景狹窄,無法在短時間內獲得回報,甚至要承擔巨額虧損的風險。

 

諾華、賽諾菲、艾爾建等生物制藥巨頭先后退出,只留下中小型企業在政府和有關組織的資助下艱難前行,抗生素新藥研發缺乏創新性、突破性進展的窘境,也正在削弱人類與耐藥性細菌作斗爭的能力。

 

而盟科醫藥選擇了奮不顧身。

 

科研出身的盟科醫藥團隊瞄準的是多重耐藥性抗生素市場。做科研出身的袁征宇博士希望助力全球抗生素的研發事業遍地開花,產品選擇了中美雙報,讓更多耐藥性抗生素能夠及時站走世界前端。

 

財務數據方面,2018年至2021年6月31日,公司并無商品化產品上市,因此沒有任何收益,且由于康替唑胺加速推進研發進程,公司虧損較去年有所上升。

 

結 語


康替唑胺的上市,盟科醫藥依靠內部自生力量,填補了中國原研超級抗生素的空白。這個適時成功誕生的產品,使得盟科醫藥的“解決臨床難題、差異化創新”的核心競爭力更進一步。

 

抗細菌耐藥性一直盟科醫藥的主題,今天的抗生素種類比起三十年前,仍未有太大進步,但盟科醫藥仍然相信抗生素市場的活力。盟科將基于輕資產的模式,進一步深化新藥研發技術,通過自主研發或外部合作優化和豐富產品管線,面對21世紀抗生素發展的挑戰,盟科將繼續深耕抗菌藥物的耐藥性研究,重視新一代抗菌藥物的新靶標研究,同時持續發展新抗生素發現和開發策略。在實施這些抗生素發展策略時,希望政府、學界和醫藥產業界發揮各自的優勢助力研發。在愈加緊迫的抗生素耐藥性現狀和國內外不同的激勵機制下,也希望盟科醫藥的抗生素研究開發和應用獲得更多可喜進展!

參考:

NMPA/CDE;

藥融云數據:www.pharnexcloud.com;

盟科醫藥創始人袁征宇:在抗菌藥前線,打一場持久戰|寧靜訪談錄302期

https://mp.weixin.qq.com/s/md4Al4eMRhbcGD-RblZG4A;

FDA/EMA/PMDA;

相關公司公開披露;

盟科醫藥招股書;

盟科醫藥官網公告;等等。

 

 

 

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